Clinical, molecular and genetic aspects of the malignant transformation of some neuroepithelial tumors

Abstract

Введение. Опухоли нейроэпителиальной природы отличаются высоким морфологическим полиморфизмом, и, как следствие, широким диапазоном показателей выживаемости и терапевтического подхода. Статистически подавляющее большинство опухолей данной группы представляет собой новообразования глиальной природы, дифференцируемые согласно классификации ВОЗ 2016 года по различным гистологическим (астроцитарные, олигодендроглиальные и т.д.), молекулярным (наличие или отсутствие IDH-мутации, ко-делеции 1p19q) и прочим критериям (пролиферативная активность, клеточная атипия и значение индекса Ki-67). Таким образом, глиомы принято делить в зависимости от степени дифференцировки на low-grade (GI-II), то есть условно доброкачественные и с хорошим прогнозом, и high-grade (GIII-IV) с более агрессивным течением и низкими показателями выживаемости. Цель. Определить клинические, морфологические и молекулярно-генетические аспекты злокачественной трансформации глиом головного мозга. Задачи: Изучить частоту встречаемости молекулярно-генетических маркеров астроцитом различной степени злокачественности; определить частоту злокачественной трансформации нейроэпителиальных опухолей; выявить группы риска злокачественной трансформации и раннего рецидива у больных с глиомами GII и зависимость длительности безрецидивной и общей выживаемости от наличия мутации в тех или иных генах. Материалы и методы. В рамках исследования была изучена частота злокачественной трансформации GII и GIII глиом различной морфологической природы (n = 94) у пациентов, перенесших то или иное лечение по поводу первичной опухоли и проведена оценка клинических (пол, возраст, объем опухоли и хирургического вмешательства) и молекулярных (уровень экспрессии генов IDH, MGMT, 1p19q, VEGF, TP и др.) факторов малигнизации опухолей. Результат. По результатам исследования можно выделить клинические, морфологические и молекулярно-генетические факторы злокачественной трансформации глиом головного мозга. К клиническим факторам можно отнести: мужской пол, нерадикальная резекция первичной опухоли, захват контрастного вещества по данным МРТ, высокий дооперационный объем опухоли, отсутствие адъювантной терапии. К морфологическим факторам относятся такие типы опухолей, как: диффузная астроцитома GII (95% трансформации), олигодендроглиома GII (80% трансформации), анапластическая астроцитома GIII (69%). Молекулярно-генетическими факторами являются: мутации генов IDH, TP, VEGF, метилирование MGMT и отсутствие ко-делеции 1р19q. Частота злокачественной трансформации зависит от морфологической структуры опухоли и наблюдалась в 95% в случае астроцитом GII, в 100% в случае олигодендроглиом GII, в 69% в случае анапластических астроцитом GII и в 20% в случае анапластических астроцитом GIII. На безрецидивную выживаемость у больных с диффузными астроцитомами GII и анапластическими астроцитомами GIII оказывало влияние наличие мутации IDH1, как и на общую выживаемость у больных с анапластическими астроцитомами GIII. Присутствие ко-делеции 1p16q не влияет на показатели выживаемости. Выводы. Злокачественная трансформация low-grade глиом является статистически распространенным исходом болезни и значительно влияет на прогноз пациента. Не вызывает сомнений тот факт, что существуют гистологические, молекулярные и клинические факторы, способствующие малигнизации этого типа опухолей. Данная проблема требует дальнейшего изучения в рамках стратегии эффективной терапии пациентов с глиомами головного мозга различной степени дифференцировки.

Introduction: Tumors of neuroepithelial origin are distinctive for high morphological polymorphism and hence wide variation in survival rate and therapeutic management. Epidemiologically the majority of the tumor of this group are neoplasms of glial origin. Glial tumors are classified according to WHO Classification 2016 by morphologic (astrocytic, oligodendroglial, etc.), moleciular (presence of IDH-mutation, co-deletion 1p19q) and other criteria (proliferative activity, cell atypia, Ki-67 index score). All this subside gliomas depending on the degree of differentiation into two groups: relatively benign with good prognosis low-grade (GI-II) and more aggressive high-grade (GIII-IV) with lower survival rate. Purpose: Identify the clinical, morphological and molecular genetic malignant transformation aspects of brain gliomas. Objectives: To study the occurrence of molecular genetic markers of astrocytomas varying in degrees of malignancy; determine the incidence of malignant transformation of neuroepithelial tumors; identify risk groups for malignant transformation and early relapse in patients with GII gliomas and the dependence of the duration of relapse-free and overall survival on the presence of mutations in various genes. Materials and methods: As part of the study, the incidence of GII and GIII malignant transformations of gliomas of various morphological nature (n = 94) was studied in patients who underwent one or another treatment for the primary tumor and evaluated clinical (sex, age, tumor volume and surgery) and molecular (gene expression level IDH, MGMT, 1p19q, VEGF, TP, etc.) of tumor malignancy factors. Results: Based on the results of the study, clinical, morphological and molecular genetic factors of malignant transformation of brain gliomas can be distinguished. Clinical factors include: male gender, non-radical resection of the primary tumor, capture of a contrast agent by MRI, high preoperative tumor volume, and lack of adjuvant therapy. The morphological factors include such types of tumors as diffuse astrocytoma GII (95% transformation), oligodendroglioma GII (80% transformation), anaplastic astrocytoma GIII (69%). Molecular genetic factors are as follows: mutations of the IDH, TP, VEGF genes, MGMT methylation and the lack of a 1p19q co-deletion. The frequency of malignant transformation depends on the morphological structure of the tumor and was observed in 95% in the case of GII astrocyte, in 100% in the case of GII oligodendroglym, in 69% in the case of anaplastic GII astrocyte and in 20% in the case of anaplastic GIII astrocyte. The relapse-free survival rate in patients with diffuse GII astrocytomas and GIII anaplastic astrocytomas was influenced by the presence of the IDH1 mutation, as well as the overall survival in patients with GIII anaplastic astrocytomas. The presence of a 1p16q co-deletion does not affect survival rates. Discussion: Malignant transformation of low-grade gliomas is a statistically common outcome of the disease and significantly affects the patient's prognosis. There is no doubt that there are histological, molecular and clinical factors contributing to the malignancy of this type of tumors. This problem requires further study as part of an effective therapeutic strategy for patients with gliomas of the brain of varying degrees of differentiation.