Assessment of the expression of aromatase in endometrioid heterotopias and in the endometrium of women with external genital endometriosis

Abstract

АННОТАЦИЯ Актуальность. Эндометриоз классически определяется как наличие эндометриальных желез и стромы в эктопических местах, прежде всего в тазовой брюшине, яичниках и ректовагинальной перегородке [1]. Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но оценки варьируются от 2% до 10% среди женского населения в целом, до 50% среди бесплодных женщин и свыше 33% у женщин с хронической тазовой болью [2]. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения за 2023 год, этим заболеванием страдают около 190 миллионов женщин в возрасте от 15 до 49 лет [3]. В связи с тем, что эндометриоз может протекать бессимптомно, его истинную распространенность оценить затруднительно. Эндометриоз недостаточно диагностируется и связан со средней латентностью 6,7 лет от появления симптомов до окончательного диагноза, отчасти из-за необходимости хирургической диагностики. Эндометриоз является изнурительным состоянием, создающим значительные проблемы с качеством жизни для некоторых пациенток, так как с эндометриозом ассоциированы такие синдромы, как дисменорея, диспареуния, хронические тазовые боли, а также бесплодие [4]. До сих пор окончательно не установлены механизмы патогенеза эндометриоза. Растущий объем научных данных подтверждает мультифакторную природу заболевания, развивающегося в результате комбинирования гормональных, иммунологических, генетических, эпигенетических и экологических факторов у заболевших женщин. Среди многочисленных концепций развития генитального эндометриоза самой популярной теорией является предложенная J. Sampson в 1927 году [5] теория ретроградного излития менструальной крови через фаллопиевы трубы в полость малого таза, дальнейшее распространение клеток эндометрия в тазовую брюшину, яичники, мочевой пузырь и даже диафрагму. Такой заброс встречается примерно у 80% женщин с проходимыми маточными трубами, но заболевание возникает лишь у некоторых пациенток [6]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндометриоз – не просто пересаженный нормальный эндометрий. При сравнении эктопического и эутопического эндометрия найдено множество различий в гормональных рецепторах, морфологических и гистологических отличий. Все эти изменения требуют понимания механизмов трансформации любой нормальной эндометриальной клетки в эндометриоз. Исследования на тему гормональных различий включают анализ роли эстрогена и эстрогеновых рецепторов (ER), эстроген-зависимых физиологических и молекулярных изменений [7], локальных уровней эстрогена, роли эстрогена в макрофагально-нервном взаимодействие [8], влияние токсикантов окружающей среды на передачу сигналов эстрогена [9] и внутриклеточное производство эстрогена, связанное с активностью ароматазы. Значительную роль в развитии эндометриоза играет внутриклеточная продукция эстрогена. Ароматаза Р450 катализирует превращение андрогенов в эстрогены и физиологически экспрессируется в различных тканях человека, включая яичники и жировую ткань, но не в эндометрии [10]. Ароматаза не экспрессируется в нормальном эндометрии здоровых женщин. У женщин с эндометриозом этот фермент был обнаружен как в эндометриоидной ткани, так и в эутопическом эндометрии. Экспрессия ароматазы и, следовательно, локальная продукция эстрогенов в эндометрии пациенток могут способствовать имплантации и пролиферации этих клеток на поверхности брюшины. Неясно, является ли экспрессия ароматазы в тканях эндометрия больных эндометриозом пациенток неотъемлемым свойством этих клеток или результатом процесса болезни [11]. Доказательством важности активности ароматазы в патофизиологии эндометриоза является успешное подавление уровня эстрадиола аналогами гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) или индуцированной хирургической менопаузой. Купирование тазовой боли агонистами ГнРГ обычно успешно в процессе или сразу после курса лечения, в то же время болевой синдром рецидивирует более, чем в 75% случаев [12]. Одной из причин возобновления болей является присутствие эстрогенов в жировой ткани, коже, эндометриоидных очагах. Следовательно, блокада ароматазной активности в экстраовариальных местах ингибиторами ароматазы может приводить к ремиссии продолжительное время у определенного количества пациентов. Цель исследования - оценить уровень экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ. Задачи исследования: 1. Изучить особенности гинекологического анамнеза у исследуемых пациенток. 2. Определить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у пациенток с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ, в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ ПЦР методом. 3. Оценить особенности клинических проявлений заболевания в группах с пониженной и повышенной экспрессией ароматазы у пациенток с эндометриозом. 4. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у женщин с НГЭ и у женщин с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ. 5. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у женщин с НГЭ. 6. Изучить зависимость уровня экспрессии ароматазы от фазы менструального цикла, в который производился забор исследуемого материала. Практическая значимость. Эндометриоз — доброкачественное эстрогензависимое гинекологическое заболевание; однако в силу хронического характера и тесной связи с постоянными эпизодами овуляции, менструации и циклами стероидных гормонов, эндометриоз может снизить качество жизни из-за сильной боли, усталости, депрессии, тревожного расстройства и бесплодия. Это представляет собой важную медицинскую, социальную и экономическую проблему и указывает на необходимость индивидуального подхода к его лечению. Эндометриоз требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозного лечения и избегания повторных хирургических вмешательств. Так как активность ароматазы служит одним из определяющих факторов в развитии эндометриоза, она может быть рассмотрена как мишень для таргетной терапии заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bulun SE, Yilmaz BD, Sison C, Miyazaki K, Bernardi L, Liu S, Kohlmeier A, Yin P, Milad M, Wei J. Endometriosis. Endocr Rev. 2019 Aug 1;40(4):1048-1079. doi: 10.1210/er.2018-00242. PMID: 30994890; PMCID: PMC6693056. 2. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997 Jun;24(2):235-58. doi: 10.1016/s0889-8545(05)70302-8. PMID: 9163765. 3. The World Health Organization: [сайт]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endometriosis (дата обращения: 17.04.23). 4. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d'Hooghe T, de Cicco Nardone F, de Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervan KT; World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health consortium. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011 Aug;96(2):366-373.e8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.090. Epub 2011 Jun 30. PMID: 21718982; PMCID: PMC3679489. 5. Sampson JA. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. Am J Pathol. 1927 Mar;3(2):93-110.43. PMID: 19969738; PMCID: PMC1931779. 6. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG, Talbert LM. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet Gynecol. 1984 Aug;64(2):151-4. PMID: 6234483. 7. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Xue Q, Attar E, Tokunaga H, Su EJ. Role of estrogen receptor-β in endometriosis. Semin Reprod Med. 2012 Jan;30(1):39-45. doi: 10.1055/s-0031-1299596. Epub 2012 Jan 23. PMID: 22271293; PMCID: PMC4034571. 8. Liang Y, Xie H, Wu J, Liu D, Yao S. Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2018 Dec 5;16(1):122. doi: 10.1186/s12958-018-0441-z. PMID: 30518376; PMCID: PMC6282253. 9. Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Becker JL. Immunoresponsiveness in endometriosis: implications of estrogenic toxicants. Environ Health Perspect. 1995 Oct;103 Suppl 7(Suppl 7):151-6. doi: 10.1289/ehp.95103s7151. PMID: 8593863; PMCID: PMC1518890. 10. Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, Maeda K, Tsukamoto K, Yamamoto T, Fushiki S, Osawa Y, Honjo H. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol Reprod. 1997 Sep;57(3):514-9. doi: 10.1095/biolreprod57.3.514. PMID: 9282984. 11. Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan;81(1):174-9. doi: 10.1210/jcem.81.1.8550748. PMID: 8550748. 12. Taylor N.R., Hummelshoj L., Stratton P., Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impact, and therapeutics. Middle East Fertility Society Journal. 2012; 17 (4): 221-225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.002

ANNOTATION Relevance. Endometriosis is classically defined as the presence of endometrial glands and stroma in ectopic sites, primarily in the pelvic peritoneum, ovaries, and rectovaginal septum [1]. The exact prevalence of endometriosis is unknown, but estimates range from 2% to 10% in the general female population, up to 50% in infertile women, and over 33% in women with chronic pelvic pain [2]. According to the World Health Organization for 2023, about 190 million women aged 15 to 49 years suffer from this disease [3]. Due to the fact that endometriosis can be asymptomatic, its true prevalence is difficult to estimate. Endometriosis is underdiagnosed and is associated with a median latency of 6.7 years from symptom onset to final diagnosis, due in part to the need for surgical diagnosis. Endometriosis is a debilitating condition that poses significant quality of life problems for some patients, as endometriosis is associated with syndromes such as dysmenorrhea, dyspareunia, chronic pelvic pain, and infertility [4]. Until now, the mechanisms of the pathogenesis of endometriosis have not been finally established. A growing body of scientific evidence confirms the multifactorial nature of the disease, which develops as a result of a combination of hormonal, immunological, genetic, epigenetic and environmental factors in affected women. Among the numerous concepts of the development of genital endometriosis, the most popular theory is the theory proposed by J. Sampson in 1927 [5] of retrograde outflow of menstrual blood through the fallopian tubes into the pelvic cavity, further spread of endometrial cells to the pelvic peritoneum, ovaries, bladder and even diaphragm. Such a reflux occurs in about 80% of women with permeable fallopian tubes, but the disease occurs only in some patients [6]. Evidence suggests that endometriosis is not just a transplanted normal endometrium. When comparing ectopic and eutopic endometrium, many differences in hormonal receptors, morphological and histological differences were found. All these changes require understanding of the mechanisms of transformation of any normal endometrial cell into endometriosis. Studies on hormonal differences include analyzes of the role of estrogen and estrogen receptors (ER), estrogen-dependent physiological and molecular changes [7], local estrogen levels, the role of estrogen in macrophage-neural interactions [8], the impact of environmental toxicants on estrogen signaling [9] and intracellular estrogen production associated with aromatase activity. Intracellular production of estrogen plays a significant role in the development of endometriosis. Aromatase P450 catalyzes the conversion of androgens to estrogens and is physiologically expressed in various human tissues, including ovaries and adipose tissue, but not in the endometrium [10]. Aromatase is not expressed in the normal endometrium of healthy women. In women with endometriosis, this enzyme has been found in both endometrial tissue and eutopic endometrium. Aromatase expression and hence local estrogen production in the patient's endometrium may promote implantation and proliferation of these cells on the peritoneal surface. It is not clear whether the expression of aromatase in the endometrial tissues of endometriosis patients is an inherent property of these cells or the result of the disease process [11]. Evidence for the importance of aromatase activity in the pathophysiology of endometriosis is the successful suppression of estradiol levels by gonadotropin-releasing hormone analogs (aGnRH) or induced surgical menopause. The relief of pelvic pain with GnRH agonists is usually successful during or immediately after the course of treatment, while the pain syndrome recurs in more than 75% of cases [12]. One of the reasons for the resumption of pain is the presence of estrogens in adipose tissue, skin, endometrioid lesions. Therefore, blockade of aromatase activity at extraovarian sites with aromatase inhibitors can lead to remission for a long time in a certain number of patients. Purpose of the study – to evaluate the level of aromatase expression in the endometrium and endometrioid heterotopias in patients with external genital endometriosis (EGE). Research objectives: 1. To study the features of the gynecological history in the studied patients. 2. To determine the parameters of aromatase expression in the endometrium in patients with uterine myoma, PCOS and PID, in the endometrium and endometrioid heterotopias in patients with EGE by the PCR method. 3. To evaluate the features of the clinical manifestations of the disease in groups with decreased and increased expression of aromatase in patients with endometriosis. 4. To compare endometrial aromatase expression rates in women with EGE and in women with uterine myoma, PCOS and PID. 5. To compare the expression of aromatase in the endometrium and endometrioid heterotopias in women with EGE. 6. To study the dependence of the level of aromatase expression on the phase of the menstrual cycle in which the test material was taken. Practical significance. Endometriosis is a benign estrogen-dependent gynecological disease; however, due to its chronic nature and its close association with persistent episodes of ovulation, menstruation and steroid hormone cycles, endometriosis can reduce quality of life due to severe pain, fatigue, depression, anxiety, and infertility. This is an important medical, social and economic problem and indicates the need for an individual approach to its treatment. Endometriosis requires a lifelong treatment plan to maximize the use of medical treatment and avoid reoperations. Since aromatase activity is one of the determining factors in the development of endometriosis, it can be considered as a target for targeted therapy of the disease.

BIBLIOGRAPHY 1. Bulun SE, Yilmaz BD, Sison C, Miyazaki K, Bernardi L, Liu S, Kohlmeier A, Yin P, Milad M, Wei J. Endometriosis. Endocr Rev. 2019 Aug 1;40(4):1048-1079. doi: 10.1210/er.2018-00242. PMID: 30994890; PMCID: PMC6693056. 2. Eskenazi B, Warner M.L. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997 Jun;24(2):235-58. doi: 10.1016/s0889-8545(05)70302-8. PMID: 9163765. 3. The World Health Organization: [website]. URL:https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/endometriosis(date of access: 04/17/23). 4. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, d'Hooghe T, de Cicco Nardone F, de Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervan KT; World Endometriosis Research Foundation Global Study of Women's Health consortium. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril. 2011 Aug;96(2):366-373.e8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.090. Epub 2011 Jun 30. PMID: 21718982; PMCID: PMC3679489. 5. Sampson J.A. Metastatic or Embolic Endometriosis, due to the Menstrual Dissemination of Endometrial Tissue into the Venous Circulation. Am J Pathol. 1927 Mar;3(2):93-110.43. PMID: 19969738; PMCID: PMC1931779. 6. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG, Talbert LM. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet Gynecol. 1984 Aug;64(2):151-4. PMID: 6234483. 7. Bulun SE, Monsavais D, Pavone ME, Dyson M, Xue Q, Attar E, Tokunaga H, Su EJ. Role of estrogen receptor-β in endometriosis. Semin Reprod Med. 2012 Jan;30(1):39-45. doi: 10.1055/s-0031-1299596. Epub 2012 Jan 23. PMID: 22271293; PMCID: PMC4034571. 8. Liang Y, Xie H, Wu J, Liu D, Yao S. Villainous role of estrogen in macrophage-nerve interaction in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2018 Dec 5;16(1):122. doi: 10.1186/s12958-018-0441-z. PMID: 30518376; PMCID: PMC6282253. 9. Rier SE, Martin DC, Bowman RE, Becker JL. Immunoresponsiveness in endometriosis: implications of estrogenic toxicants. Environ Health Perspective. 1995 Oct;103 Suppl 7(Suppl 7):151-6. doi: 10.1289/ehp.95103s7151. PMID: 8593863; PMCID: PMC1518890. 10. Kitawaki J, Noguchi T, Amatsu T, Maeda K, Tsukamoto K, Yamamoto T, Fushiki S, Osawa Y, Honjo H. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium. Biol Reprod. 1997 Sep;57(3):514-9. doi: 10.1095/biolreprod57.3.514. PMID: 9282984. 11. Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Jan;81(1):174-9. doi: 10.1210/jcem.81.1.8550748. PMID: 8550748. 12. Taylor NR, Hummelshoj L., Stratton P., Vercellini P. Pain and endometriosis: Etiology, impact, and therapeutics. Middle East Fertility Society Journal. 2012; 17(4):221-225. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2012.09.002