The clinical and pathophysiological characteristics of chronic fatigue syndrome as a neuroimmune disorder

Abstract

Аннотация Актуальность настоящей работы, обусловленная довольно высокой частотой заболевания миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости, которое поражает в основном людей молодого и среднего возраста и нередко приводит к частичной или полной утрате трудоспособности, дополнительно выросла в связи с тем, что сегодня медицинское сообщество столкнулось с сохранением у большого числа пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 разнообразных симптомов, первое место среди которых занимают усталость, дисфункция вегетативной нервной системы и нарушение когнитивных функций, что характерно и для МЭ/СХУ, в большинстве случаев также развивающегося после перенесенных инфекционных заболеваний. Отсутствие лабораторных и инструментальных методов диагностики МЭ/СХУ напрямую связано с тем, что вопрос этиологии заболевания до сих пор остается спорным, а значительные различия в подходах к его лечению в разных странах в значительной степени обусловлены акцентированием внимания на каком-то одном из множества возможных механизмов патогенеза МЭ/СХУ, значимость каждого из которых и их взаимосвязь требуют дальнейшего изучения. На сегодняшний день большинство исследователей согласны, что в патогенезе МЭ/СХУ важную роль играют иммунная дисфункция и нарушения со стороны центральной и периферической (преимущественно вегетативной) нервной системы. Цель исследования: Изучить клинико-патофизиологические проявления миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости, в том числе развившегося после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, с целью совершенствования диагностики этого заболевания и патогенетического обоснования его лечения Задачи исследования: 1. Определить соответствие членов интернет-сообщества больных, подозревающих у себя МЭ/СХУ и интернет-сообщества больных c сохраняющимися более 12 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 симптомами, диагностическим критериям МЭ/СХУ 2. Оценить наличие, характер и силу связи между различными симптомами МЭ/СХУ и выраженностью усталости в указанных группах 3. Провести первичное выявление клинически выраженных и субклинических тревоги и депрессии в указанных группах при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) и оценить наличие, характер и силу связи между тяжестью тревожной/депрессивной симптоматики и выраженностью усталости. 4. Провести анализ результатов первичного иммунологического обследования пациентов с МЭ/СХУ и сделать вывод о наличии или отсутствии иммунной дисфункции у пациентов данной группы 5. На основании проведения активной ортостатической пробы изучить распространенность постуральной ортостатической тахикардии у больных МЭ/СХУ, в том числе постковидного генеза как маркера вегетативной дисфункции. 6. Оценить динамические характеристики микроциркуляции в указанных группах на основании проведения лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и сравнения спектрально-частотных параметров ЛДФ-сигнала. Сделать вывод о наличии или отсутствии нарушений микроциркуляции в исследуемых группах Материалы и методы: В исследовании приняли участие 76 участников интернет-сообщества пациентов, подозревающих у себя диагноз МЭ/СХУ, 15 участников интернет-сообщества больных c сохраняющимися более 12 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 симптомами и 9 здоровых добровольцев. Участникам интернет-сообществ было предложено заполнить опросник по выявлению соответствия критериям МЭ/СХУ DePaul Symptoms Questionnaire-2. После определения соответствия участников критериям включения и исключения было сформировано три клинические группы. 1) Группа пациентов соответствующих критериям МЭ/СХУ, у которых начало развития заболевания не было связано с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19, n=56 2) Группа пациентов соответствующих критериям МЭ/СХУ, у которых начало развития заболевания было связано с перенесенной коронавирусной инфекцией COVID-19, n=14 3) Контрольная группа (здоровые добровольцы), n=9. В данных группах было оценена степень выраженности тревожной и депрессивной симптоматики при помощи опросника HADS, проведена активная ортостатическая проба по методике F. Schellong, выполнена лазерная доплеровская флоуметрия. Катамнестические данные по результатам первичного иммунологического обследования были собраны у пациентов первой группы. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Microsoft Excel 2016 и статистического пакета GraphPad Prism v. 9.1.1. (США). При проведении обработки применялись методы параметрической и непараметрической статистики в зависимости от типа распределения данных. Результаты: Среди принявших участие в настоящем исследовании членов интернет-сообщества больных, подозревающих у себя МЭ/СХУ, 73,7% лиц соответствовали диагностическим критериям данного заболевания. 19,7% лиц имели симптомы, соответствующие МЭ/СХУ, но были исключены из исследования по причине наличия иных заболеваний, которые потенциально могут вызывать хроническую усталость. Среди принявших участие в настоящем исследовании членов интернет-сообщества больных c сохраняющимися более 12 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 симптомами 100% лиц соответствовали диагностическим критериям МЭ/СХУ. Выявлена статистически значимая положительная связь между усталостью, не проходящей после адекватного отдыха и 20 другими симптомами МЭ/СХУ, относящимися к доменам «постэксерциональное истощение» (7 симптомов), «иммунная дисфункция» (4 симптома), «нарушения сна» (4 симптома), «дисфункция вегетативной нервной системы» (2 симптома) и «неврологические сенсорные/моторные нарушения» (2 симптома), «болевые синдромы» (1 симптом). Между тревожной/депрессивной симптоматикой и выраженностью усталости при МЭ/СХУ отсутствовала статистически значимая корреляционная связь. Клинически выраженная депрессия была выявлена у 28,3% участников 1-й группы, 35,7% участников 2-й группы и отсутствовала среди здоровых добровольцев. В то же время распространенность субклинически выраженной депрессии была сопоставима в трех группах (41,3%, 35,7%, 44,4% соответственно). Распространённость клинически выраженной тревоги также значимо не отличалась между тремя группами (19,6%, 50,0%, 22,2% соответственно). Отклонения от референтных значений по нескольким показателям первичного иммунологического обследования имелись у 12/12 больных 1-й группы (100%), у которых оно было проведено. Изменения касались субпопуляционного состава лимфоцитов, уровня циркулирующих иммунных комплексов, С3-, С4-компонентов комплемента периферической крови, интерферонового статуса и показателей функции гранулоцитарно-моноцитарного звена. Распространенность постуральной ортостатической тахикардии у больных МЭ/СХУ составляет 37,5%, у больных МЭ/СХУ пост-ковидного генеза 75,0% (в последней группе статистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, где данный показатель составил 11,1%, p=0,02). Попарное сравнение среднего прироста ЧСС относительно базальных значений между группами на каждой минуте проведения пробы показало, что в группе МЭ/СХУ, развившегося после COVID-19, имеет место более выраженный прирост ЧСС начиная с 6-й минуты проведения пробы по сравнению с контрольной группой. При проведении ЛДФ у больных МЭ/СХУ, в том числе, пост-ковидного генеза, было выявлено статистически значимое повышение показателя микроциркуляции и снижение индекса флаксомоций по сравнению с контрольной группой. В то же время между 1-й и 2-й группами статистически значимые отличия выявлялись только по показателю внутрисосудистого сопротивления, которое было выше в первой группе Заключение: Результаты заполнения опросника DePaul Syptoms Questionnaire-2, валидизированного для выявления соответствия диагностическим критериям МЭ/СХУ, членами интернет-сообщества больных, подозревающих у себя данное заболевание, в большинстве случаев подтвердили диагностическое предположение больных о своем заболевании. Исключение из исследования 19,7% лиц с симптомами, соответствующими МЭ/СХУ по причине наличия иных заболеваний, которые потенциально могут вызывать хроническую усталость, служит подтверждением ключевой роли тщательного обследования лиц с жалобами на хроническую усталость в клинической практике с целью проведения дифференциальной диагностики. Соответствие 100% лиц с сохраняющимися более 12 недель после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 симптомами диагностическим критериям МЭ/СХУ подтверждает наличие тесной связи между т.н. «пост-ковидным синдромом» и МЭ/СХУ. Принадлежность 7 из 20 симптомов, коррелировавших с выраженностью усталости в 1-й группе, к домену «постэксерциональное истощение» указывает на ключевую роль данного феномена при МЭ/СХУ и должно служить предостережением для врачей от рекомендаций больным МЭ/СХУ увеличивать уровень физической нагрузки без тщательного контроля со стороны специалиста по реабилитации. Принадлежность 4 симптомов к домену «иммунная дисфункция» указывает на важную роль иммунной дисфункции в развитии симптомов заболевания и представляет целесообразным применения иммуномодулирующих препаратов с целью облегчения основного симптома (усталости). Принадлежность 4 симптомов к домену «нарушение сна» и 1 симптома к домену «болевые синдромы» подтверждает обоснованность зарубежного подхода к лечению МЭ/СХУ, где в первую очередь с целью уменьшения выраженности усталости обеспечивают пациентам симптоматическую помощь, направленную на нормализацию сна и борьбу с болевым синдромом. Принадлежность четырех симптомов к доменам, связанным с нарушениями со стороны нервной системы (вегетативной, сенсорной и моторной функции) позволяет сделать предположения о наиболее эффективной организации помощи больным МЭ/СХУ, которую, вероятно, должны оказывать врачи, работающие по профилю «неврология». Распространенность клинически выраженных и субклинических тревоги и депрессии при МЭ/СХУ, в том числе пост-ковидного генеза, соответствует распространенности данных состояний при МЭ/СХУ, установленной зарубежными авторами. В то же время между тревожной/депрессивной симптоматикой и выраженностью усталости при МЭ/СХУ отсутствует статистически значимая корреляционная связь. Наличие иммунной дисфункции у 100% пациентов с МЭ/СХУ на основании анализа результатов первичного иммунологического обследования подтверждает представление о МЭ/СХУ как о нейроиммунном заболевании. Однако, по-видимому, клиническая гетерогенность МЭ/СХУ и динамичность показателей иммунологического обследования являлись причинами того, что паттерны иммунной дисфункции различались у пациентов и иногда носили диаметрально противоположный характер. В связи с этим требуется дальнейшее изучение нарушений иммунного статуса у больных МЭ/СХУ и его связи с клиническими особенностями заболевания. Распространенность ПОТС в 1-й группе соответствует данным зарубежных исследователей. Выявление ПОТС в этой группе имеет клиническую ценность, т.к. существуют фармакологические и нефармакологические методы лечения ПОТС, позволяющие справиться с симптомами данного состояния, которые могут дополнительно влиять на качество жизни больных с МЭ/СХУ. Крайне высокая распространенность ПОТС среди пациентов с проявлениями пост-ковидного синдрома и результаты попарного сравнения среднего прироста ЧСС относительно базальных значений на каждой минуте между этой группой и группой здоровых лиц, среди которых COVID-19 перенесли 6/9 человек (66,7%), но никто не имел сохраняющихся после заболевания симптомов, позволило предположить, что ПОТС является одной из ключевых характеристик МЭ/СХУ пост-ковидного генеза. Изменения, выявленные при МЭ/СХУ, в том числе постковидного генеза, при оценке динамических характеристик микроциркуляции методом ЛДФ, соответствуют гиперемической форме нарушений микроциркуляции, которая обычно наблюдается при острых воспалительных процессах. Повышение внутрисосудистого сопротивления в 1-й группе (МЭ/СХУ) по сравнению со 2-й (МЭ/СХУ постковидного генеза) может являться отражением вклада в нарушение микроциркуляции у пациентов 1-й группы хронического воспалительного процесса длительного течения и заставляет предполагать существование отдаленных последствий МЭ/СХУ, в частности в виде увеличения риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Работа поддержана грантом Правительства РФ (договор № 14.W03.31.0009 от 13.02. 2017 г.) о выделении гранта для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих учёных.

Annotation The relevance of this work, due to the rather high prevalence of myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome (ME/CFS), which mainly affects young and middle-aged people and often leads to partial or complete disability, has additionally increased due to the fact that today the medical community is faced with the persistence of a multiple bothersome symptoms after the acute period of COVID-19 in some patients. The most common symptoms of post-COVID-19 syndrome are fatigue, dysautonomia and cognitive dysfunction, which is also typical for ME / CFS, which in most cases also develops following an infectious disease. The lack of laboratory and instrumental biomarkers for ME / CFS is directly related to the fact that the issue of the etiology of the disease is still controversial, and significant differences in approaches to its treatment in different countries are largely due to the emphasis on one of the many possible mechanisms of pathogenesis of ME / CFS, the significance of each of which and their relationship with each other require further study. Today, most researchers agree that dysfunction of both immune system and nervous system (mainly its autonomic component) plays an important role in the pathogenesis of ME / CFS. Aim of the study: To study the clinical and pathophysiological characteristics of ME/CFS, including that ME/CFS which was triggered by COVID-19, in order to improve the diagnosis of this disease and develop pathogenetic approach to the treatment Research objectives: 1. To determine whether: - members of the Russian Internet community of patients who suspect that they have ME / CFS (which have not been diagnosed before) meet diagnostic criteria for ME/CFS - members of the Internet community of patients with symptoms persisting for more than 12 weeks after acute COVID-19 meet diagnostic criteria for ME / CFS 2. To assess the presence and strength of the relationship between various symptoms of ME / CFS and the severity of fatigue in the study groups 3. To detect clinically significant and subclinical anxiety and depression in these groups with the hospital anxiety and depression scale (HADS) and assess the presence and strength of the relationship between the severity of anxiety / depressive symptoms and the severity of fatigue. 4. To analyze the results of the primary immunological tests of patients with ME / CFS and make a conclusion about the presence or absence of the immune dysfunction in patients of this group 5. To perform active orthostatic test, to study the prevalence of postural orthostatic tachycardia (POTS) as a marker of dysautonomia in patients with ME / CFS, including ME/CFS which was triggered by COVID-19 . 6. To assess microcirculation in the study groups by the method of laser doppler flowmetry (LDF). Make a conclusion about the presence or absence of microcirculation disorders in the study groups Materials and Methods: The study involved 76 participants from Russian Internet community of patients who suspect that they have ME / CFS (which have not been diagnosed before), 15 participants from the Internet community of patients with symptoms persisting for more than 12 weeks after acute COVID-19, and 9 healthy controls. Participants from the Internet communities were asked to fill in the DePaul Symptoms Questionnaire-2 to identify whether they met the diagnostic criteria for ME / CFS. After determining whether the participants met the inclusion and exclusion criteria for this study, three clinical groups were formed: 1) A group of patients meeting the ME / CFS criteria, in whom the onset of the disease was not associated with COVID-19, n = 56 2) A group of patients meeting the ME / CFS criteria, in whom the disease was triggered by COVID-19, n = 14 3) Control group (healthy volunteers), n = 9. In these groups, the severity of anxiety and depressive symptoms was assessed using the HADS questionnaire, an active orthostatic test (Schellong test), and laser doppler flowmetry were performed. Previous results of the immunological laboratory tests were collected from patients of the first group. Statistical analysis of the obtained data was carried out using Microsoft Excel 2016 and the statistical package GraphPad Prism v. 9.1.1. (USA). The methods of parametric and nonparametric statistics were used, depending on the type of data distribution. Results: Among the members of the Internet community of patients who took part in this study and suspected they had ME / CFS, 73.7% of people met the diagnostic criteria for this disease. 19.7% of individuals had symptoms consistent with ME / CFS, but were excluded from the study due to the presence of other diseases that could potentially cause chronic fatigue. Among the members of the Internet community of patients who participated in this study with symptoms persisting for more than 12 weeks after acute COVID-19, 100% of individuals met the diagnostic criteria for ME / CFS. A statistically significant positive relationship was found between fatigue (that does not go away after adequate rest) and 20 other symptoms of ME / CFS, belonging to the domains of "post-exertional malaise" (7 symptoms), "immune dysfunction" (4 symptoms), "sleep disturbances" (4 symptoms) , "dysfunction of the autonomic nervous system" (2 symptoms), "neurological sensory / motor disturbances" (2 symptoms) and "pain syndromes" (1 symptom). There was no statistically significant correlation between anxiety / depressive symptoms and the severity of fatigue in ME / CFS. Clinically pronounced depression was found in 28.3% of the participants in the 1st group, 35.7% of the participants in the 2nd group, and was absent among healthy volunteers. At the same time, the prevalence of subclinical depression was comparable in the three groups (41.3%, 35.7%, 44.4%, respectively). The prevalence of clinically pronounced anxiety also did not differ significantly between the three groups (19.6%, 50.0%, 22.2%, respectively). Deviations from the reference values for several parameters of the immunological laboratory tests were observed in 12/12 patients of the 1st group (100%) in whom these tests were carried out. The abnormal results were related to the subpopulations of lymphocytes, the level of circulating immune complexes, C3 and C4-components of peripheral blood complement, IFN level and production and characteristics of the function of the granulocytes and monocytes. In the control group of healthy individuals the prevalence of POTS was 11.1 %, the prevalence of postural orthostatic tachycardia in patients with ME / CFS was 37.5%, in patients with ME / CFS triggered by COVID-19 - 75.0% (in the latter group the difference compared to the control group was significant, p = 0.02). Pairwise comparison of the mean increase in heart rate relative to basal values between the groups at each minute of the active orthostatic test showed that there was a more pronounced increase in heart rate in the ME / CFS group triggered by COVID-19, starting from the 6th minute of the active orthostatic test compared with the control group. A statistically significant increase in the microcirculation index and a decrease in the index of occilation were revealed compared to the control group. At the same time, statistically significant differences between groups 1 and 2 were revealed only in terms of intravascular resistance, which was higher in the first group. Conclusion: The DePaul Syptoms Questionnaire-2 (DSQ-2)is a validated tool which enable clinicians to identify whether the patient meet diagnostic criteria for ME / CFS. The results of DSQ-2 in most cases confirmed the diagnostic assumption of patients about their disease. The exclusion of 19.7% of people with symptoms consistent with ME / CFS due to the presence of other diseases that can potentially cause chronic fatigue from the study confirms the key role of careful examination of people with complaints of chronic fatigue in clinical practice in order to conduct differential diagnosis. The fact that 100% of people with symptoms persisting for more than 12 weeks following COVID-19 met the diagnostic criteria of ME / CFS confirms a close relationship between post-covid syndrome and ME / CFS. The fact that 7 out of 20 symptoms that correlated with the severity of fatigue in the 1st group belonged to the domain of “postexertional malaise” indicates the key role of this phenomenon in ME / CFS and should serve as a warning for doctors against recommending ME / CFS patients to increase the level of physical activity without careful supervision by a rehabilitation specialist. The fact that 4 symptoms belong to the domain of "immune dysfunction" indicates the important role of immune dysfunction in the development of symptoms of the disease and justifies the usage of immunomodulatory drugs to alleviate the main symptom (fatigue) in ME/CFS. The belonging of 4 symptoms to the domain of "sleep disturbance" and 1 symptom to the domain of "pain syndromes" justifies also the symptomatic approach to the treatment of ME / CFS, when, first of all, in order to reduce the severity of fatigue, sleep and pain management is provided. The fact that four symptoms belong to the domains associated with disorders of the nervous system (autonomic, sensory and motor functions) allows us to make assumptions about the most effective organization of care for patients with ME / CFS, which, probably, should be provided by neurologists. The prevalence of clinically expressed and subclinical anxiety and depression in ME / CFS, including post-covid genesis, is consistent with the data of other authors. At the same time, there is no statistically significant correlation between anxiety / depressive symptoms and the severity of fatigue in ME / CFS. The presence of immune dysfunction in 100% of patients with ME / CFS, based on the analysis of the results of the immunological laboratory tests, confirms the concept of ME / CFS as a neuroimmune disease. However, apparently, the clinical heterogeneity of ME / CFS and the variability of immunological parameters were the reasons why the patterns of immune dysfunction differed in patients and sometimes were even opposite. In this regard, further study of disorders of the immune status in patients with ME / CFS and its relationship with the clinical features of the disease is required. The prevalence of POTS in the 1st group corresponds to the data of other studies. The detection of POTS in this group is of clinical value because there are pharmacological and non-pharmacological treatment for POTS that allow to cope with the symptoms of this condition, which can additionally affect the quality of life of patients with ME / CFS. The extremely high prevalence of POTS among patients with post-covid syndrome and the results of pairwise comparison of the average increase in heart rate relative to basal values at each minute between this group and the group of healthy individuals (among whom 6/9 people (66.7%) had successfully recovered from COVID-19 without any persistent symptoms) suggesting that POTS is one of the key characteristics of post-covid ME / CFS. The changes in microcirculation identified in ME / CFS, including ME/CFS triggered by COVID-19, correspond to the hyperemia - a form of microcirculation disorders, which is usually observed in acute inflammatory processes. The increase in intravascular resistance in the 1st group (ME / CFS) compared to the 2nd (ME / CFS triggered by COVID-19) may reflect the contribution of chronic inflammatory process to the disturbance of microcirculation in patients of the 1st group and suggests the existence of long-term consequences ME / CFS, in particular in the form of an increased risk of developing cardiovascular pathology.