Synthesis development pyrido[2,1-а]pyrrolo[3,4-с]isoquinoline

Abstract

Работа посвящена разработке синтеза новых полигетероциклических структур, содержащих пиррольный фрагмент. Такие соединения нашли применение как флуорофоры в различных областях науки, в частности в биоимиджинге. Ранее в нашей лаборатории были синтезированы первые представители новой гетероциклической системы, пиридо[2,1-а]пирроло[3,2-с]изохинолина, которые продемонстрировали интересные флуоресцентные свойства.[1] В частности флуоресценция этих соединений оказалась сильно зависимой от природы растворителя, а также от присутствия доноров протона. Кроме того, данные соединения оказались эффективными лигандами для комплексов переходных металлов, имеющих перспективы применения в биоимиджинге. Синтез производных пиридо[2,1-a]пирроло[3,2-с]изохинолина базировался на предложенной в нашей лаборатории новой стратегии получения гетерилпирролов,[2] 2-бромфенильные производные которых были использованы как исходные соединения для внутримолекулярного арилирования – ключевой стадии синтетической последовательности. Подобный подход потенциально применим для синтеза другой неизвестной гетероциклической системы, пиридо[2,1-a]пирроло[3,4-c]изохинолина, которая согласно предварительным квантово-химическим расчетам должна обладать не менее интересными флуоресцентными свойствами. Первые попытки синтеза замещённых пиридо[2,1-a]пирроло[3,4-c]изохинолинов, предпринятые ранее, не увенчались успехом, поскольку Pd-катализируемое внутримолекулярное арилирование при использовании бром производных на этой стадии не удалось реализовать. Учитывая, что Pd-катализируемые реакции, в частности арилирование гетероциклов, часто чувствительно к природе галогена, участвующего в реакции, замена брома на йод в арильном фрагменте могла потенциально решить возникшую проблему. Поэтому в задачу данного исследования входил синтез предшественника (иод-замещённой пирролилпиридиниевой соли) и поиск возможности циклизации на его основе. Пирролилпиридиниевые соли получили еще одну перспективу применения для получения полигетероциклических систем после нахождения в нашей лаборатории в 2015 г. метода их превращения в соответствующих аминопроизводные.[3] В частности, пирролилпиридиниевые соли могут быть использованы для получения аминопирролов, для их последующего применения во внутримолекулярном аминировании, ведущем к производным пирроло[3,4-b]индола. Первая проверка перспективности этой синтетической схемы составляла вторую задачу данного исследования.

Список литературы: [1] Tomashenko, O.A.; Khlebnikov, A.F.; Mosiagin, I.P.; Novikov, M.S.; Grachova, E.V.; Shakirova, J.R.; Tunik, S.P. RSC Adv., 2015, 5, 94551. [2] Khlebnikov, A. F.; Golovkina, M. V.; Novikov, M. S.; Yufit, D. S. Org. Lett. 2012, 14, 3768. [3] Galenko, E.E.; Tomashenko, O.A.; Khlebnikov, A.F.; Novikov, M.S. Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9825.

The work is dedicated to the development of the synthesis of new polyheterocyclic structures including pyrrole fragment. Such compounds have been used as the fluorophores in various fields, particularly in bioimaging. Earlier in our laboratory the first representatives of the new heterocyclic system were synthesized, pyrido[2,1-a]pyrrolo[3,2-c]isoquinoline derivatives have demonstrated interesting fluorescent properties.[1] In particular fluorescence of such compounds was strongly dependent on the nature of the solvent as well as the presence of a proton donor. In addition, these compounds were effective ligands for transition metal complexes with a bioimaging application prospects. The synthesis of pyrido[2,1-a]pyrrolo[3,2-c]isoquinoline was based on the new strategyof synthesis heteropyrroles, proposed in our laboratory,[2] 2-bromophenyl derivatives were used as starting compounds for the intramolecular arylation - check points synthetic sequence. Such an approach is potentially applicable for the synthesis of other unknown heterocyclic system, pyrido[2,1-a]pyrrolo[3,4-c]isoquinoline, which according to quantum chemical calculations should have no less interesting fluorescent properties. The first attempts of synthesis of substituted pyrido[2,1-a]pyrrolo[3,4-c]isoquinolines taken earlier, have not been successful, because Pd-catalyzed intramolecular arylation using bromine derivatives at this stage could not be realized. Given that the Pd-catalyzed reactions such as arylation of heterocycles is often sensitive to the nature of the halogen involved in the reaction, bromine, iodine substitution in the aryl fragment can potentially fix the problem. Therefore, the precursor synthesis (iodine-substituted pyrrolylpyridinium salt) and search capabilities cyclization thereof both were parts of the purpose of this study. Pyrrolylpyridinium salts obtained another term for use polyheterocyclic system after finding in our laboratory in 2015, method of converting them into the corresponding amino derivatives.[3] In particular, pyrrolylpyridinium salts can be used to produce the aminopyrrole, for subsequent use in the intramolecular amination, leading to derivatives of pyrrolo[3,4-b]indole. The first test of the prospects of this synthetic scheme was the second purpose of this study.

References: [1] Tomashenko, O.A.; Khlebnikov, A.F.; Mosiagin, I.P.; Novikov, M.S.; Grachova, E.V.; Shakirova, J.R.; Tunik, S.P. RSC Adv., 2015, 5, 94551. [2] Khlebnikov, A. F.; Golovkina, M. V.; Novikov, M. S.; Yufit, D. S. Org. Lett. 2012, 14, 3768. [3] Galenko, E.E.; Tomashenko, O.A.; Khlebnikov, A.F.; Novikov, M.S. Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9825.