Leptin signaling system in the hypothalamus, pituitary and testes of rats

Abstract

Мужская репродуктивная система находится под контролем гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной (ГТТ) оси, одним из регуляторов которой является адипокин лептин. Лептин синтезируется, в основном, в адипоцитах жировой ткани и связывает метаболизм организма с репродуктивной системой через воздействие на свои рецепторы ObRb в гипоталамусе, гипофизе и семенниках. Последние два десятилетия разрабатываются аналоги лептина – фрагменты его молекулы, повторяющие биологические эффекты лептина, однако обладающие повышенной стабильностью и проницаемостью через ГЭБ. Один из наиболее изученных фрагментов лептина – фрагмент MA-[D-Leu-4]-OB3 (ФЛ) – представляет собой N-концевой участок молекулы адипокина (Ser-Cys-Ser-D-Leu-Pro-Gln-Thr), ответственный за связывание с рецептором и его активацию. Влияние данного фрагмента на стероидогенез и на активность различных звеньев ГГТ-оси пока не изучено. Целью данной работы являлось изучить влияние интраназального введения ФЛ в дозе 200 мкг/крысу на компоненты репродуктивной системы в гипоталамусе, гипофизе и семенниках крыс, в том числе в присутствии антагониста гонадолибериновых рецепторов цетрореликса (подкожно, 75 мкг/кг) и хорионического гонадотропина (ХГЧ, подкожно, 15 МЕ/крысу), а также на экспрессию лептинового рецептора в гипоталамусе и семенниках животных. Исследование проводилось на 48 самцах крыс линии Wistar, которым в различных комбинациях в течение трех дней вводили ФЛ и антагонист рецепторов GnRH, а в последний день эксперимента – однократно ХГЧ. Было показано, что ФЛ способен повышать уровень тестостерона в крови крыс и усиливать стимулирующий эффект ХГЧ. При этом введение антагониста GnRH рецепторов подавляет эффекты ФЛ на уровень тестостерона в крови, это позволяет предположить, что фрагмент лептина действует главным образом на гипоталамическую часть тестикулярной оси. Обработка ФЛ оказывает влияние на процесс стероидогенеза в семенниках даже в присутствии антагониста GnRH, что может говорить о возможных периферических эффектах препарата. Введение антагониста GnRH приводит к снижению экспрессии гонадолиберина и генов Npy, Pomc, Agrp, продукты которых регулируют энергетический гомеостаз организма. При этом введение фрагмента лептина частично восстанавливает экспрессию этих генов.

The male reproductive system is under the control of the hypothalamic-pituitary-testicular (HPT) axis, one of the regulators of which is the adipokine leptin. Leptin is synthesized mainly in adipocytes of adipose tissue and connects the body's metabolism with the reproductive system through its action on its ObRb receptors in the hypothalamus, pituitary gland, and testes. Over the past two decades, leptin analogues have been developed - fragments of its molecule that mimic the biological effects of leptin, but with increased stability and permeability through the BBB. One of the most studied leptin fragment, the MA-[D-Leu-4]-OB3 (LF), is the N-terminal region of the adipokine molecule (Ser-Cys-Ser-D-Leu-Pro-Gln-Thr) responsible for binding to the receptor and its activation. The influence of this fragment on steroidogenesis and on the activity of various links of the GGT axis has not yet been studied. The aim of this work was to study the effect of intranasal administration of LF at a dose of 200 μg/rat on the components of the reproductive system in the hypothalamus, pituitary gland, and testes of rats, including in the presence of the GnRH antagonist cetrorelix (subcutaneously, 75 μg/kg) and human chorionic gonadotropin (hCG, subcutaneously, 15 IU/rat), as well as on the expression of the leptin receptor in the hypothalamus and testes of animals. The study was conducted on 48 mature males of the Wistar line, which were injected with LF and a GnRH receptor antagonist in various combinations for three days, and on the last day of the experiment - once with hCG. It has been shown that LF is able to increase the level of testosterone in the blood of rats and enhance the stimulatory effect of hCG. At the same time, the administration of a GnRH receptor antagonist suppresses the effects of LF on the level of testosterone in the blood, which suggests that the leptin fragment acts mainly on the hypothalamic part of the testicular axis. LF treatment affects the process of steroidogenesis in the testes even in the presence of a GnRH antagonist, which may indicate possible peripheral effects of the drug. The administation of a GnRH antagonist leads to a decrease in the expression of GnRH and the Npy, Pomc, Agrp genes, the products of which regulate the body's energy homeostasis. At the same time, the introduction of a leptin fragment partially restores the expression of these genes.