Chitosan-based ophthalmic dexamethasone delivery systems

Abstract

Разработка интравитреальных систем доставки глюкокортикоидов является актуальной глобальной задачей для лечения воспалительных заболеваний заднего отрезка глаза. Основные преимущества этих систем заключаются в том, что они могут преодолевать анатомические и физиологические офтальмологические барьеры и повышать локальную биодоступность, продлевая и контролируя высвобождение лекарственного средства в течение нескольких месяцев, что повышает безопасность и эффективность терапии глюкокортикоидами. Одним из подходов к разработке оптимальных систем доставки для интравитреальных инъекций является конъюгация низкомолекулярных препаратов с природными полимерами для предотвращения их быстрого выведения и обеспечения направленного и контролируемого высвобождения. Настоящее исследование посвящено разработке методики двухстадийного синтеза конъюгатов дексаметазона (DEX) на основе природного полисахарида хитозана (CS). Сначала мы использовали химию карбодиимида для конъюгации DEX с CS через сукцинильный линкер, а затем мы модифицировали полученные системы янтарным ангидридом, чтобы придать отрицательный ζ-потенциал поверхности полимерной частицы. Полученные полисахаридные носители имели степень замещения фрагментами DEX 2–4%, содержание DEX 50–85 мкг/мг и степень сукцинилирования 64–68%. Размер полученных частиц составлял 400–1100 нм, ζ-потенциал – от –30 до –33 мВ. Исследования высвобождения in vitro при pH 7,4 показали медленный гидролиз амидных и сложноэфирных связей в синтезированных системах с общим высвобождением 8–10% как DEX, так и сукцинилдексаметазона (SucDEX) через 1 месяц. Разработанные конъюгаты показали значительный противовоспалительный эффект в моделях воспаления, индуцированного TNFα и LPS, подавляя экспрессию CD54 в клетках THP-1 в 2 и 4 раза соответственно. Таким образом, эти новые конъюгаты сукцинилхитозан-дексаметазон (SucCS-DEX) являются многообещающими офтальмологическими носителями для интравитреальной доставки.

The development of intravitreal glucocorticoid delivery systems is a current global challenge for the treatment of inflammatory diseases of the posterior segment of the eye. The main advantages of these systems are that they can overcome anatomical and physiological ophthalmic barriers and increase local bioavailability while prolonging and controlling drug release over several months to improve the safety and effectiveness of glucocorticoid therapy. One approach to the development of optimal delivery systems for intravitreal injections is the conjugation of low molecular-weight drugs with natural polymers to prevent their rapid elimination and provide targeted and controlled release. This study focuses on the development of a procedure for a two-step synthesis of dexamethasone (DEX) conjugates based on the natural polysaccharide chitosan (CS). We first used carbodiimide chemistry to conjugate DEX to CS via a succinyl linker, and we then modified the obtained systems with succinic anhydride to impart a negative ζ-potential to the polymer particle surface. The resulting polysaccharide carriers had a degree of substitution with DEX moieties of 2–4%, a DEX content of 50–85 µg/mg, and a degree of succinylation of 64–68%. The size of the obtained particles was 400–1100 nm, and the ζ-potential was −30 to −33 mV. In vitro release studies at pH 7.4 showed slow hydrolysis of the amide and ester bonds in the synthesized systems, with a total release of 8–10% for both DEX and succinyl dexamethasone (SucDEX) after 1 month. The developed conjugates showed a significant anti-inflammatory effect in TNFα-induced and LPS-induced inflammation models, suppressing CD54 expression in THP-1 cells by 2- and 4-fold, respectively. Thus, these novel succinyl chitosan dexamethasone (SucCS-DEX) conjugates are promising ophthalmic carriers for intravitreal delivery