PEGylated aziridines: preparation and use in the synthesis of amphiphilic nitrogen-containing heterocycles

Abstract

Выпускная квалификационная работа магистра посвящена разработке метода синтеза ПЭГилированных азиридинов и их применению в стереонаправленном синтезе пятичленных азотистых гетероциклов. В работе рассмотрены несколько основных подходов к введению фрагмента полиэтиленгликоля в структуру цис- и транс-азиридин-2,3-дикарбоксилатов, среди которых наиболее перспективным оказалось азид-алкиновое циклоприсоединение ПЭГ-азидов к ацетилен-функционализированным азиридинам. Предложенный метод обеспечивает привитие фрагмента полимера с высокими выходами (до 90%). Независимым результатом данного исследования является также разработка оригинальной методики переэтерификации азиридин-2,3-дикарбоксилатов с использованием ацетата магния в качестве мягкого электрофильного активатора карбонильной группы, обеспечивающего сохранение чувствительного к кислотам азиридинового фрагмента. Использование полученных ПЭГ-содержащих цис- и транс-азиридинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с соответствующими диполярофилами позволило получить ряд амфифильных пятичленных гетероциклов: пирролофуллеренов, пирроло[3,4-c]пирролов, имидазолидинов, оксазолидинов, тиазолидинов – с высокими (75-90%) выходами в стереоселективном режиме. Было показано, что взаимодействие ПЭГилированных азиридинов с С=О, С=N и С=S диполярофилами требует более жестких условий проведения реакции, по сравнению с C=C диполярофилами, для подавления побочной реакции «димеризации» азиридина. Физико-химические свойства некоторых ПЭГилированных продуктов исследованы методом электронной спектроскопии поглощения в УФ и видимой областях спектра, методом атомно-силовой микроскопии и методом динамического рассеяния света. Показано, что введение фрагмента полиэтиленгликоля в структуру пирролофуллеренов, традиционно отличающихся практически нулевой растворимостью в воде, обеспечивает удержание полученного ПЭГ-конъюгата в водной фазе с концентрацией 20 мкМ. Результаты представленной ВКР частично опубликованы в рецензируемых научных изданиях (Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 9864–9873; Изв. РАН. Сер. Физ., 2017, 12, 1576–1580).

This work is devoted to the development of a method for the synthesis of PEGylated aziridines and their use in the stereo-directed synthesis of five-membered nitrogen heterocycles. Several basic approaches to the introduction of a polyethylene glycol fragment into the structure of cis- and trans-aziridin-2,3-dicarboxylates are considered, the azide-alkine cycloaddition of PEG-azides to acetylene-functionalized aziridines being the most promising among them. The proposed method provides grafting of a polymer fragment with high yields (up to 90%). An independent result of this study is also the development of an original method for the transesterification of aziridine-2,3-dicarboxylates using magnesium acetate as a soft electrophilic activator of the carbonyl group, which ensures the preservation of the acid-sensitive aziridine fragment. The use of the obtained PEG-containing cis- and trans-aziridines in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with the corresponding dipolarophiles made it possible to obtain a series of amphiphilic five-membered heterocycles: pyrrolofullerenes, pyrrolo[3,4-c]pyrroles, imidazolidines, oxazolidines, thiazolidines - with high yields ( 75-90%) in stereo selective mode. It was shown that the interaction of the PEGylated aziridines C=O, C=N and C=S with dipolarophiles requires more harsh reaction conditions, compared with C=C dipolarophiles, to suppress the side reaction of aziridine “dimerization”. The physicochemical properties of some PEGylated products were studied by electron absorption spectroscopy in the UV and visible regions of the spectrum, atomic force microscopy, and dynamic light scattering. It was shown that the introduction of a fragment of polyethylene glycol into the structure of pyrrolofullerenes, virtually insoluble in water, ensures dissolution of the obtained PEG conjugate in the aqueous phase with a concentration of 20 μM. The results of the presented work are partially published in peer-reviewed scientific journals (Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 9864–9873; Bull. Russ. Acad. Sci. Phys., 2017, 12, 1576–1580).