Effect of nuclear receptor NR4A1 expression on metastasis and sensitivity to DNA-damaging agents

Abstract

Орфанный ядерный рецептор NR4A1 является транскрипционным фактором, регулирующий широкий спектр процессов, включая: метаболизм, клеточных цикл, апоптоз, репарацию ДНК, дифференцировку клеток и эмбриогенез. Изменение экспрессии Nr4a1 наблюдается в различных типах злокачественных новообразований, в том числе раке легких, простаты и молочной железы. В зависимости от типа опухоли NR4A1 играет роль онкогена или наоборот супрессора опухоли, также NR4A1 может влиять на метастатический потенциал клеток. Химиотерапия является основным подходом к терапии рака молочной железы. К недостаткам химиотерапии относится развитие множественной лекарственной устойчивости. NR4A1 способен регулировать репарацию ДНК и устойчивость к апоптозу, процессы, обуславливающие резистентность к химиотерапии. В связи с этим, изучение влияния NR4A1 на устойчивость раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам является актуальным направлением исследования. В данной работе мы показали пониженную устойчивость клеток MDA-MB-231 и MCF-7 с нокдауном Nr4a1 к воздействию ДНК-повреждающими агентами. Мы продемонстрировали, что экспрессия Nr4a1 способна влиять на уровень про-апоптотических генов и генов-маркеров эпителиально-мезенхимального перехода. Также мы показали, что нокдаун Nr4a1 способен влиять на количество клеток в G0-G1 фазе клеточного цикла при обработке этопозидом. Полученные результаты могут объяснить потенциальные механизмы влияния NR4A1 на устойчивость к химиотерапии.

Nuclear orphan receptor NR4A1 is a transcription factor that regulates a wide range of processes, including: metabolism, cell cycle, apoptosis, cell differentiation and embryogenesis. Changes in Nr4a1 expression are seen in lung, prostate and breast cancers. In different tumor subtypes NR4A1 can act as either an oncogene or an oncosuppressor. NR4A1 also affects cancer cell metastatic potential. Chemotherapy is widely-used and in many cases effective cancer treatment. One of its serious limitations is development of multiple drug resistance in cancer cells. NR4A1can regulate processes such as apoptosis, cell cycle and DNA reparation which modulate cellular response to chemotherapy. This makes further investigation of NR4A1 involvement in tumor response to chemotherapeutic drugs a perspective research direction. In this work we have shown that breast cancer cell lines MDA-MB-231 and MCF-7 with Nr4a1 knockdown have increased sensitivity to DNA-damaging drugs. Our results demonstrate that Nr4a1 expression in cancer cell lines can affect levels of pro-apoptotic genes and genes related to epithelial-mesenchymal transition. Additionally, we have shown that Nr4a1 knockdown modulates number of cells affected by etoposide in G0-G1 phase of cell cycle. Those observations can be linked to NR4A1 ability to modulate response to chemotherapy.