DNA complexes with new palladium preparates with diaminocarbenes.

Abstract

Annotation

Since opening of cytostatic effect of cis-DDP (commercial name-cisplatin) in the 60s of the 20th century by Barnett Rosenberg, and till today, this compound is widely used as an anticancer drug. It was found that the activity of cisplatin is due to its interaction with DNA in the cell - namely, with the possibility of forming intra- and interstrand "staples" blocking DNA replication. In clinical use revealed cisplatin has a wide range of side effects due to low selectivity, tumor's ability to develop resistance to one, cytotoxicity, nephrotoxicity et al., causing problems with the quality of life of patients. All this has led to an understanding of the need to find a more humane products, i.e. to the need for synthesis and testing of new compounds, which are as effective as cisplatin, but differs from it in the absence of such serious side effects. The search for new drugs is carried out among coordination compounds with difference from cisplatin in geometry, ligands or coordination centers (usually a transition metal atom). The action of most currently known analogues of cisplatin, satraplatin and oxaliplatin, is also related to their interaction with the nuclear DNA. For pre-selection of potential anticancer drugs, keeping in mind the nature of the action of cisplatin, it is logical to test new compounds to interact with the DNA molecule in vitro. Now it is also known that the substitution of platinum atom per atom of palladium in coordination compounds reduces toxicity. The aim of this work is finding and investigation of binding nature of two Pd-containing coordination compounds, with different ligands of the second coordination sphere, with DNA in aqueous salt solutions. For comparison similar structure platinum drugs are used. It is shown: All compounds studied interact with DNA molecules in solution. Cyclohexyl to xylyl replacing leads to a significant change in the effect of the coordination compound on DNA conformation. Xylyl-ligand containing Pd-drug is capable of forming a coordination bond with the DNA in contradiction to Cyclohexyl-containing Pd-drug. In the experiment with melting palladium compound like cisplatin, preventing partial DNA renaturation after heating to 95 degrees Celsius. Free DNA and DNA complexes melting temperature hardly changes. It is even slightly increased in complexes with KM_811. This provides that the binding agents do not destabilize DNA secondary structure. DNA binding to cis-DDP and studied compounds has common features, manifested in the change of the spectral properties of DNA. The sequential addition of cisplatin to DNA solution, and KM_811 (or KM_788) performs as the binding of cisplatin, and other compounds. That means, that they do not compete for the binding site on the DNA. The interaction can yield a ligand solution which which enter into secondary binding with the DNA.

С момента открытия в 60-х годах 20 в. Барнеттом Розенбергом цитостатического действия цис-дихлордиамминплатины (коммерческое название- цисплатин) и до настоящего времени это соединение активно используется в качестве противоопухолевого препарата. Было установлено, что активность цисплатина обусловлена его взаимодействием с ДНК в клетке, а конкретно - с возможностью образовывать внутри- и межнитевые сшивки-«скобы», блокирующие процесс репликации ДНК. При клиническом использовании выяснилось, что цисплатин имеет широкий спектр побочных эффектов из-за низкой избирательности, способности опухолей вырабатывать резистентность к нему, цитотоксичности, нефротоксичности и др., вызывающих проблемы с качеством жизни больных. Всё это привело к пониманию необходимости поиска более гуманных препаратов, т.е. к необходимости синтеза и тестирования новых соединений, которые по эффективности действия были бы аналогами цисплатина, но отличались от него отсутствием столь серьезных побочных явлений. Поиск новых препаратов осуществляют среди координационных соединений с отличием от цисплатина в геометрии, лигандах или координационных центрах (обычно это атомы переходных металлов). Действие самых известных на настоящее время аналогов цисплатина, сатраплатина и оксалиплатина также связано с их взаимодействием с ядерной ДНК. Для предварительного отбора потенциально противоопухолевых препаратов, помня о характере действия цисплатина, логично новые соединения тестировать на взаимодействие с молекулой ДНК in vitro. Также к настоящему времени известно, что замена атома платины на атом палладия снижает токсичность координационных соединений. Задача данной работы – установление факта и характера связывания двух палладиесодержащих координационных соединений, различающихся лигандами второй координационной сферы, с ДНК в водно-солевых растворах. Для сравнения используются препараты платины аналогичной структуры. В работе показано: Все изученные соединения взаимодействуют с молекулой ДНК в растворе. Замена циклогексила на ксилил приводит к существенному изменению влияния координационного соединения на конформацию ДНК Палладиевый препарат с ксилилом в качестве лиганда способен образовывать координационную связь с ДНК, препарат с циклогексилом- нет. В эксперименте с плавлением палладиевые соединения, как и цисплатин, мешают частичной ренатурации ДНК после нагрева до 95 градусов Цельсия. Температура плавления свободной ДНК и ДНК в комплексах практически не меняется. Она даже слегка увеличивается в комплексах с КМ_811. Это показывает, что связывание препаратов с ДНК не дестабилизирует ее вторичную структуру. Связывание ДНК с цис-ДДП и изучаемыми соединениями имеет общие черты, проявляющиеся в изменении спектральных свойств ДНК. При последовательном добавлении в раствор ДНК цисплатина и КМ_811 (или КМ_788) проявляется связывание как цисплатина, так и другого соединения. То есть они не конкурируют за место связывания на ДНК. При взаимодействии возможен выход в раствор лигандов, которые вступают во вторичное связывание с ДНК.