The influence of halogen-containig anesthetic administration on the course of toxic hepatitis in patients receiving tuberculostatic therapy

Abstract

В настоящее время туберкулез остается глобальной медико-социальной проблемой. По данным Федерального Центра мониторинга противодействия распространению туберкулеза в РФ на 2016 год: заболеваемость составила 53.3 на 100 тыс. населения, доля множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерии туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП) составила 25.7%. Продолжается рост доли больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ МБТ – с 47.5% до 51.2%. Для лечения туберкулеза используется комбинированная химиотерапия из 4-5 ПТП, а при МЛУ из 7-8 одновременно назначаемых препаратов. Для большинства ПТП (рифампицин, изониазид, этионамид, протионамид, пиразинамид) доказана возможность развития гепатотоксических реакций, так как их метаболизм идет в основном через систему цитохрома P-450 (CYP2E1) в печени. По данным современной литературы при переходе туберкулезного процесса в хроническую форму, особенно при наличии МЛУ МБТ консервативной терапии недостаточно, требуется оперативное лечение. Оперативные вмешательства производят под эндотрахеальным наркозом с использованием галогенсодержащих анестетиков. Галогенсодержащие анестетики так же как и ПТП подвергаются метаболизму, хоть и в меньшей степени, через цитохром P-450 (CYP2E1), который, в свою очередь, подвержен генетическому полиморфизму. Целью исследования являлась оценка влияния галогенсодержащих анестетиков на течение токсического гепатита у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию. Материалы и методы. На базе ФГБУ «СПБ НИИФ» Минздрава России проведен ретроспективный анализ историй болезни 2060 пациентов, с 2013 по 2016 годы, имеющих туберкулез органов дыхания, находящихся на терапии противотуберкулезными препаратами и получивших хирургическое лечение с использованием галогенсодержащих анестетиков. Из них отобрана целевая группа исследования состоящая из 54 пациентов. Критерии включения в целевую группу исследования: - Туберкулез органов дыхания - Терапия противотуберкулезными препаратами - Хирургическое лечение с использованием галогенсодержащих анестетиков - Токсический гепатит в предоперационном периоде (ALT и / или AST ≥ 3 × ULN с общим билирубином> 2 × ULN) Критерии исключения: - Положительный анализ на маркеры вирусных гепатитов Результаты. За период с 2013 по 2016 годы на базе ФГБУ «СПБ НИИФ» Минздрава России прооперировано 2060 пациентов с легочной формой туберкулеза, у которых для общего обезболивания использовались галогенсодержащие анестетики. В эту группу входили лица в возрасте от 18 до 73 лет. Средний возраст составил 33.7 ± 9.5 лет. Мужчины составили 60.68% (1250 человек), женщины- 39.32% (810 человек). Частота встречаемости токсического гепатита среди прооперированных, составила 2.55% (54 человека). Наиболее часто оперативные вмешательства выполнялись по поводу туберкулемы- 1110 пациентов (53.7%). Кавернозный туберкулез выявлен у 510 больных (24.67%), фиброзно-кавернозный у 447 (21.63%). У изученной группы пациентов лекарственная чувствительность МБТ наблюдалась в 58.25% (1200 человек) случаев, доля МЛУ составила 19.47% (401 человек), ШЛУ- 22.28% (459 человек). У пациентов с токсическим гепатитом для специфической химиотерапии использовались 1 и 4 режимы терапии. 1 режим применялся у 29 пациентов (53.7%), 4 режим у 25 (46.3%). Оперативное лечение у представленной группы пациентов выполнялось под общим комбинированным обезболиванием (эндотрахеальный наркоз), с использованием галогенсодержащих анестетиков. У 1310 пациентов (63.59%) был использован севофлюран, а у 750 (36.41%)- изофлюран. У пациентов с токсическим гепатитом получивших севофлюран, через 12 часов после операции, в 30 случаях (68.1%, р=0.045) наблюдался рост уровня трансаминаз и билирубина, относительно дооперационных значений. К седьмым послеоперациенным суткам, в большинстве случаев, уровень трансаминаз имел тенденцию к снижению. Однако у 4 пациентов (9%) пришлось отменить противотуберкулезную терапию при достижении значений: ALT и / или AST ≥ 5 × ULN с общим билирубином> 2 × ULN. У пациентов получивших изофлюран положительная динамика уровней трансаминаз и билирубина отмечена в 1 случае (10%). Отмена противотуберкулезной терапии не требовалась. В группе пациентов с токсическим гепатитом 1 и 4 режимы химиотерапии использовались практически в равном соотношении: 53.7% и 46,3% соответственно. Однако, у пациентов на 1 режиме химиотерапии использование галогенсодержащих анестетиков привело к ухудшению течения гепатита в 25 случаях (86,2%, р=0.016), а у пациентов на 4 режиме рост уровня трансаминаз и билирубина зафиксирован в 6 случаях (24%, р=0.041). Стоит заметить, что отмена противотуберкулезной терапии потребовалась только 4 пациентам (13.8%) получающим препараты по 1 режиму. Выводы: 1. Токсический гепатит диагностирован у больных туберкулезом органов дыхания, получавших противотуберкулезную терапию в 3% случаев, при средний длительности лечения 2.9 года. 2. Галогенсодержащие анестетики усугубляют течение токсического гепатита через 12 часов и 7 суток после оперативного лечения в 57.4% и 31.1% случаев соответственно, при этом достоверно чаще у пациентов которые получали противотуберкулезные препараты первой линии. 3. Наиболее часто усиление гепатотоксических реакций возникало у пациентов с токсическим гепатитом получавших севофлюран, в 68,0% против 10,0%, которым применяли изофлюран, что потребовало в 9% случаев отмены противотуберкулезной терапии. медико-социальной проблемой

Currently, tuberculosis remains a global health and social problem. According to the Federal center for monitoring the spread of tuberculosis in the Russian Federation for 2016: the incidence was 53.3 per 100 thousand population, the share of multiple drug resistance (MDR) of Mycobacterium tuberculosis (MBT) to anti-tuberculosis drugs (PTP) was 25.7%. The proportion of patients with respiratory tuberculosis with MDR-MBT continues to grow from 47.5% to 51.2%. For the treatment of tuberculosis, combined chemotherapy is used from 4-5 PTP, and with MLU from 7-8 simultaneously prescribed drugs. For most PTP (rifampicin, isoniazid, ethionamide, protionamide, pyrazinamide), the possibility of developing hepatotoxic reactions has been proved, since their metabolism goes mainly through the cytochrome p-450 (CYP2E1) system in the liver. According to the modern literature, the transition of the tuberculosis process into a chronic form, especially in the presence of MDR MBT conservative therapy is not enough, surgical treatment is required. Surgical interventions are performed under endotracheal anesthesia using halogen-containing anesthetics. Halide-containing anesthetics, like PTP, are metabolized, albeit to a lesser extent, through cytochrome p-450 (CYP2E1), which in turn is subject to genetic polymorphism. The aim of the study was to assess the effect of halide-containing anesthetics on the course of toxic hepatitis in patients receiving anti-tuberculosis therapy. Materials and methods. The fgbi "St. PETERSBURG research Institute of physics", Russian Ministry of health conducted a retrospective analysis of case histories of 2060 patients from 2013 to 2016, with tuberculosis of the respiratory system, are on therapy with anti-TB drugs and received surgical treatment with the use of halogenated anesthetics. A target group of 54 patients was selected from them. Criteria for inclusion in the study task force: - Tuberculosis of the respiratory system - Anti-tuberculosis therapy - Surgical treatment with halogen-containing anesthetics - Toxic hepatitis in the preoperative period (ALT and / or AST ≥ 3 × ULN with total bilirubin> 2 × ULN) Exclusion criteria: - Positive analysis for markers of viral hepatitis Results. During the period from 2013 to 2016, 2060 patients with pulmonary tuberculosis were operated on the basis of the fsbi "SPB niif" of the Ministry of health of Russia, in which halogen-containing anesthetics were used for General anesthesia. This group included persons between 18 and 73 years of age. The mean age was 33.7 ± 9.5 years. Men amounted to 60.68% (1250 people), women - 39.32% (810 people). The incidence of toxic hepatitis among operated patients was 2.55% (54 people). The most frequent surgical interventions were performed for tuberculosis-1110 patients (53.7%). Cavernous tuberculosis was detected in 510 patients (24.67%), fibrous-cavernous in 447 (21.63%). In the studied group of patients, MBT drug sensitivity was observed in 58.25% (1200 people) cases, the proportion of MDR was 19.47% (401 people), XDR - 22.28% (459 people). In patients with toxic hepatitis, 1 and 4 regimens of therapy were used for specific chemotherapy. 1 mode was used in 29 patients (53.7%), 4 modes in 25 (46.3%). Surgical treatment in the presented group of patients was performed under General combined anesthesia (endotracheal anesthesia), using halogen-containing anesthetics. In 1310 patients (63.59%) sevoflurane was used, and in 750 (36.41%)- isoflurane. In patients with toxic hepatitis received sevoflurane, 12 hours after surgery, in 30 cases (68.1%, p=0.045) there was an increase in the level of transaminases and bilirubin, relative to preoperative values. By the seventh postoperative day, in most cases, the level of transaminases tended to decrease. However, 4 patients (9%) had to cancel anti-tuberculosis therapy when reaching values: ALT and / or AST ≥ 5 × ULN with total bilirubin> 2 × ULN. Positive dynamics of transaminase and bilirubin levels was noted in 1 case (10%) in patients with isofluran. Cancellation of anti-tuberculosis therapy was not required. In the group of patients with toxic hepatitis 1 and 4, chemotherapy regimens were used in almost equal proportions: 53.7% and 46.3%, respectively. However, in patients on 1 regimen of chemotherapy, the use of halide-containing anesthetics led to a deterioration in the course of hepatitis in 25 cases (86.2%, p=0.016), and in patients on 4 regimens, an increase in the level of transaminases and bilirubin was recorded in 6 cases (24%, p=0.041). It is worth noting that the abolition of anti-tuberculosis therapy was required only 4 patients (13.8%) receiving drugs for 1 mode. Summary: 1. Toxic hepatitis was diagnosed in patients with tuberculosis of the respiratory system, receiving anti-tuberculosis therapy in 3% of cases, with an average duration of treatment of 2.9 years. 2. Halogen-containing anesthetics aggravate the course of toxic hepatitis in 12 hours and 7 days after surgery in 57.4% and 31.1% of cases, respectively, with significantly more patients who received first-line anti-tuberculosis drugs. 3. The most common increase in hepatotoxic reactions occurred in patients with toxic hepatitis receiving sevoflurane, 68.0% against 10.0%, which was used isoflurane, which required in 9% of cases of cancellation of anti-tuberculosis therapy.