Richter cyclization in the series of vic-alkynylated 3-aminopyridines

Abstract

Разработка и модификация различных подходов конструирования сложных конденсированных гетероциклических систем, входящих в состав биологически активных молекул, на сегодняшний день - одно из ключевых направлений в органическом синтезе. Реакция Рихтера, которая представляет собой циклизацию виц- этинилфункционализированных солей арендиазония, исследуется по сей день. Данная реакция может идти по двум альтернативным направлениям – классическая 6-endo-dig с образованием шестичленного цикла и 5-eхo-dig циклизация с образованием пятичленного цикла. Интерес представляет возможность управления циклизацией, направляя ее на замыкание 5- или 6-членного цикла. Дданная реакция, в основном, исследовалась на карбоциклических производных с различными алкинильными заместителями в виц- положении по отношению к аминогруппе (или триазеновой). Примеры же циклизации Рихтера в ряду гетероциклических соединений ограничиваются пиразольным циклом. В этой связи, мы решили расширить перечень гетероциклицеских соединений и исследовать возможность протекания реакции Рихтера для производных пиридина. В процессе выполнения работы были решены следующие задачи. Был проведен ретросинтетический анализ (гет)арендиазониевой соли, синтезированы исходных соединений для исследования реакции Рихтера в ряду 3-аминопиридинов, осуществлен выбор оптимальных условий генерации диазониевого катиона и проведено исследование селективности протекания реакции Рихтера в ряду 2алкинилированныхпиридин-3- диазониевых катионов. Основные результаты и выводы: 1. Пиридиновое ядро понижает стабильность катиона диазония, тем не менее, в случае 2- и 2,6-ди- галогенопроизводных 3-аминопиридина диазотирование проходит гладко и позволяет получить соответствующие триазены с хорошими выходами. 2. Замещение атомов галогена в галогенпроизводных 3-аминопиридина на фенилэтинильный заместитель снижает стабильность солей диазония, что приводит, в основном, к образованию продуктов дезаминирования. 3. Основным направлением циклизации Рихтера соли 2,6- (дифенилэтинил)пиридиндиазония является - 5exodig циклизация с образованием 3-бензоил-5-(фенилэтинил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина. 4. Условия генерации катиона диазония при кислотном разложении триазенов являются предпочтительными и позволяют повысить выход продукта 5exodig циклизации.

The development and modification of various approaches to the design of complex condensed heterocyclic systems that are part of biologically active molecules is one of the key directions in organic synthesis today. The Richter reaction, which is the cyclization of vic- ethynyl-functionalized arendiazonium salts, has been studied to this day. This reaction can proceed along two alternative routes: classical 6-endo-dig with the formation of a six-membered ring and 5-exo-dig cyclization with the formation of a five-membered ring. Of interest is the possibility of controlling cyclization by directing it to close a 5- or 6-membered cycle. This reaction was mainly investigated on carbocyclic derivatives with various alkynyl substituents in the vice position with respect to the amino (or triazene) group. The examples of Richter cyclization in the series of heterocyclic compounds are limited to the pyrazole ring. In this regard, we decided to expand the list of heterocyclic compounds and explore the possibility of the Richter reaction for pyridine derivatives. In the course of the work, the following tasks were solved. A retrosynthetic analysis of the (het)arenediazonium salt was carried out, starting compounds were synthesized to study the Richter reaction in the series of 3-aminopyridines, the optimal conditions for the generation of the diazonium cation were chosen, and the selectivity of the Richter reaction in the series of 2alkynylated pyridine-3-diazonium cations was studied. Main results and conclusions: 1. The pyridine core lowers the stability of the diazonium cation; nevertheless, in the case of 2- and 2,6-dihalo derivatives of 3-aminopyridine, the diazotization proceeds smoothly and makes it possible to obtain the corresponding triazenes in good yields. 2. Substitution of halogen atoms in the halogen derivatives of 3-aminopyridine with a phenylethynyl substituent reduces the stability of diazonium salts, which leads mainly to the formation of deamination products. 3. The main route of Richter cyclization of 2,6-(diphenylethynyl)pyridinediazonium salt is -5 exo dig cyclization to form 3-benzoyl-5-(phenylethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine. 4. The conditions for the generation of the diazonium cation during the acid decomposition of triazenes are preferred and allow one to increase the yield of the 5 exo dig cyclization product.