Development of a new general method for the synthesis of N-sulfamoyl lactams based on the reaction of sulfamide imines and homophthalic anhydride

Abstract

В настоящей работе был предложен и успешно применен общий метод получения моноиминов сульфамида. Данные реагенты затем были введены в реакцию Кастаньоли-Кушмана с гомофталевым ангидридом, которая предоставила доступ к N-сульфамоилтетрагидроизохинолоновым кислотам. Тем самым был разработан первый общий подход к получению шестичленных N-сульфамоил лактамов. Синтезированные соединения имеют четко определенную трехмерную структуру, а также регулируемые физико-химические характеристики, что делает их крайне интересными с точки зрения применения в качестве лекарственных агентов в медицинской химии. В попытке исследовать их фармакологический потенциал данные лактамы были протестированы на ингибирующую способность в отношении некоторых терапевтически релевантных изоформ карбоангидразы человека и бактерий. Были получены умеренные значения констант ингибирования для большинства соединений, однако наряду с этим некоторые вещества проявили заметную ингибирующую активность. В связи с этим можно говорить о значительном потенциале полученных соединений не только с точки зрения органического синтеза, но и с позиций медицинской химии и смежных дисциплин.

Sulfamide was desymmetrized by a reaction with aldehydes to give N-sulfamoylimines. The latter reagents were successfully introduced into diastereo- and chemoselective reaction with cyclic anhydrides using the Castagnoli-Cushman reaction to give N-sulfamoyl tetrahydroisoquinolonic (THIQ) acids. Thereby, the first general approach to the preparation of six-membered N-sulfamoyl lactams was developed. The synthesized compounds belong to representative, drug-like chemotypes with their well-defined tree-dimensional structures and tunable physicochemical properties. In an attempt to probe their pharmacological potential, the newly synthesized lactams were screened against therapeutically relevant human and bacterial carbonic anhydrases, with some derivatives showing low micromolar enzyme inhibitory profiles.