Role of noncovalent interactions in glutathione peroxidase activity: quantum chemical study

Abstract

Глутатионпероксидаза-1 – это селеносодержащий фермент, который защищает клетки организма человека от окислительного стресса, участвует в восстановлении пероксида водорода. Однако до сих пор неизвестны детали механизма его работы, а влияние невалентных взаимодействий с атомом селена на его электронную оболочку не было подробно исследовано. Подобная информация могла бы пролить свет на участие процессов, связанных с окислительным стрессом, и помочь в создании антиоксидантных лекарств нового поколения. Поэтому, в рамках данной работы было проведено исследование внешней электронной оболочки атома селена и её изменения при участии атома селена в невалентных взаимодействиях. Была изучена гидратация селеноцистеинового остатка на модельных системах, исследованы водородные связи с молекулами воды. Показано, что водородные связи OHSe антикооперативны – добавление каждой последующей молекулы воды приводит к ослаблению остальных водородных связей. Кроме того, было проведено моделирование реакций наиболее вероятного каталитического цикла с использованием модельных систем. Было показано, что внешняя электронная оболочка селена крайне чувствительна к образованию невалентных взаимодействий. Были проанализированы наиболее вероятные направления образования невалентных взаимодействий с молекулами воды и кофактора, нуклеофильной атаки молекулы пероксида, изучены геометрия, спектральные и энергетические свойства водородных связей атома селена в составе кластеров аниона метилселенолята с водой. Полученные значения энергий активации для реакций наиболее вероятного каталитического цикла глутатионпероксидазы позволяют подтвердить возможность их протекания при физиологических условиях.

Glutathione peroxidase-1 is a selenium-containing enzyme that protects human cells from oxidative stress and is involved in the reduction of hydrogen peroxide. However, the details of the mechanism of its operation are still unknown, and the effect of noncovalent interactions with the selenium atom on its electron shell has not been studied in detail. Such information could shed light on the involvement of processes associated with oxidative stress and help develop next-generation antioxidant drugs. Therefore, within the framework of this work, a study was made of the outer electron shell of the selenium atom and its changes with the participation of the selenium atom in non-valence interactions. The hydration of the selenocysteine residue was studied on model systems, hydrogen bonds with water molecules were studied. It has been shown that OHSe hydrogen bonds are anticooperative – the addition of each successive water molecule weakens the rest of the hydrogen bonds. In addition, the reactions of the most probable catalytic cycle were simulated using model systems. It was shown that the outer electron shell of selenium is extremely sensitive to the formation of noncovalent interactions. The most probable directions of the formation of noncovalent interactions with water and cofactor molecules, the nucleophilic attack of the peroxide molecule was analyzed, the geometry, spectral and energetic properties of the hydrogen bonds of the selenium atom in the clusters of the methylselenolate anion with water were studied. The obtained activation energies for the reactions of the most probable catalytic cycle of glutathione peroxidase allow us to confirm the possibility of their occurrence under physiological conditions.